El proyecto ADEM2: mecanismos patogénicos tempranos de las sibilancias preescolares y un ensayo controlado aleatorio que evalúa la ganancia en salud y costo

Jul 20, 2023

BMC Public Health volumen 23, número de artículo: 629 (2023) Citar este artículo

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La prevalencia de síntomas similares al asma en niños en edad preescolar es alta. A pesar de numerosos esfuerzos, todavía no existe una herramienta de diagnóstico clínicamente disponible para discriminar a los niños asmáticos de los niños con sibilancias transitorias en edad preescolar. Esto conduce a un posible tratamiento excesivo de los niños que superan sus síntomas y a un posible tratamiento insuficiente de los niños que resultan tener asma. Nuestro grupo de investigación desarrolló una prueba de aliento (utilizando GC-tof-MS para el análisis de COV en el aliento exhalado) que puede predecir un diagnóstico de asma en la edad preescolar. El estudio ADEM2 evalúa la mejora en la ganancia de salud y los costos de la atención con la aplicación de esta prueba de aliento en niños en edad preescolar con sibilancias.

Este estudio es una combinación de un ensayo controlado aleatorio multicéntrico, de grupos paralelos, de dos brazos y un estudio de cohorte observacional longitudinal multicéntrico. Los niños en edad preescolar asignados al azar al grupo de tratamiento del ECA reciben un diagnóstico de probabilidad (y las recomendaciones de tratamiento correspondientes) de asma o sibilancias transitorias según la prueba del aliento exhalado. Los niños del grupo de atención habitual no reciben un diagnóstico de probabilidad. Los participantes son seguidos longitudinalmente hasta la edad de 6 años. El resultado primario es el control de la enfermedad después de 1 y 2 años de seguimiento. Los participantes del ECA, junto con un grupo de niños preescolares sanos, también contribuyen al estudio de cohorte observacional paralelo desarrollado para evaluar la validez de técnicas alternativas de detección de COV y para explorar muchos otros posibles parámetros biológicos discriminantes (como la sensibilización alérgica, los marcadores inmunológicos , epigenética, transcriptómica, microbiómica) y la posterior identificación de las vías de la enfermedad subyacente y su relación con los COV discriminativos en el aliento exhalado.

El impacto social y clínico potencial de la herramienta de diagnóstico para niños en edad preescolar con sibilancias es sustancial. Mediante la prueba de aliento, será posible brindar atención personalizada y de alta calidad a un gran grupo de niños preescolares vulnerables con síntomas similares al asma. Al aplicar un enfoque multiómico a un amplio conjunto de parámetros biológicos, nuestro objetivo es explorar (nuevos) mecanismos patogénicos en el desarrollo temprano del asma, creando objetivos potencialmente interesantes para el desarrollo de nuevas terapias.

Registro de ensayos de los Países Bajos, NL7336, fecha de registro 10-11-2018.

Los síntomas respiratorios, como sibilancias, dificultad para respirar, tos crónica y producción de esputo, son muy comunes en los niños pequeños. Alrededor del 40% de todos los niños menores de 6 años padecen estos síntomas similares al asma [1, 2]. Aunque el asma es la enfermedad crónica más prevalente en los niños, sólo una minoría (alrededor del 30%) de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes tienen sibilancias persistentes y asma en etapas posteriores de su vida [1,2,3]. La mayoría de los niños en edad preescolar con sibilancias tienen síntomas transitorios inducidos por una infección viral sin un mayor riesgo de asma y la mayoría de las veces no necesitan medicación para el asma (las llamadas "sibilancias transitorias" o "sibilancias virales"). En la actualidad, no existe ningún instrumento clínico adecuado disponible que pueda discriminar entre "sibilancias persistentes" (niños con asma) y "sibilancias transitorias" (niños sin asma) en la edad preescolar.

La predicción del asma en niños preescolares con síntomas similares al asma (como sibilancias) ha sido un tema importante sin resolver. No es posible realizar un diagnóstico fiable de asma en las sibilancias preescolares, como lo señalan las diversas directrices (inter)nacionales sobre el asma [4,5,6,7]. Estas directrices establecen que un diagnóstico de probabilidad basado en patrones de síntomas combinado con una evaluación clínica cuidadosa de los antecedentes familiares y los hallazgos físicos tiene un valor predictivo positivo bajo. Por lo tanto, el tratamiento adecuado y la toma de decisiones clínicas se ven obstaculizados en niños en edad preescolar con sibilancias.

Si bien ninguna prueba diagnostica el asma con certeza, se realizaron varios intentos para mejorar el diagnóstico de asma en niños pequeños. Por ejemplo, se han descrito diferentes fenotipos en función de los desencadenantes de las sibilancias obtenidos mediante la historia clínica, incluidas las sibilancias episódicas (virales) y las sibilancias desencadenantes múltiples. Esto fue adoptado por el grupo de trabajo de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) y la Sociedad Torácica Americana (ATS) en 2008 [3]. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que dividir los trastornos de sibilancias recurrentes preescolares en fenotipos de sibilancias es una simplificación excesiva, con una superposición considerable en los síntomas y la respuesta al tratamiento, y tiene un valor clínico limitado [8]. Alternativamente, se desarrollaron índices clínicos para clasificar y predecir el desarrollo del asma en niños pequeños con síntomas respiratorios. Se han desarrollado varias reglas de predicción, basadas principalmente en parámetros clínicos. Entre estas reglas de predicción se encuentran el índice predictivo de asma (API) (modificado) [9], la puntuación de la Isla de Wright [10] y la puntuación de riesgo PIAMA [11]. Estos índices se basan en variables clínicas fácilmente obtenibles. El índice API (modificado) se utiliza cada vez más y se menciona en varias directrices [4]. Con el API, los niños pequeños con mayor riesgo de desarrollar asma pueden identificarse basándose en la edad de aparición y la frecuencia de los episodios de sibilancias, combinados con criterios mayores (antecedentes de asma y eczema de los padres) y criterios menores (rinitis alérgica diagnosticada, sibilancias aparte de resfriados y eosinofilia). Desafortunadamente, en general, la sensibilidad de estos índices predictivos es de baja a modesta, al igual que su valor clínico [12,13,14]. Además, cuando se realizó la validación externa, estos modelos predictivos tenían solo una capacidad de predicción y generalización baja a modesta (rango AUC: 0,62-0,83) [15].

En la práctica clínica actual, la ausencia de una prueba diagnóstica adecuada para un diagnóstico temprano de asma en niños pequeños genera al menos dos problemas de salud importantes: 1) los niños con asma frecuentemente son subdiagnosticados y subtratados; 2) los niños con sibilancias transitorias suelen recibir un tratamiento excesivo con medicamentos para el asma.

En niños pequeños con asma se produce un considerable infradiagnóstico y tratamiento insuficiente [16]. Los niños en edad preescolar con asma y síntomas más graves (que tienen síntomas similares al asma más de dos veces por semana) se benefician del tratamiento de mantenimiento con corticosteroides inhalados (CSI). Esto mejora los síntomas, la función pulmonar, la calidad de vida y reduce la tasa de exacerbaciones y los ingresos hospitalarios [1]. Como consecuencia del tratamiento insuficiente, más niños sufrirán asma no controlada con más exacerbaciones, visitas de atención de emergencia, ingresos hospitalarios y, a largo plazo, incluso remodelación de las vías respiratorias y pérdida permanente de la función pulmonar [17]. Por lo tanto, este tratamiento insuficiente puede provocar una reducción de la calidad de vida y un aumento de los costos médicos directos e indirectos.

El tratamiento excesivo de niños con sibilancias transitorias conlleva un mayor riesgo de efectos secundarios de los CI y broncodilatadores, como reducción del crecimiento lineal, temblores y palpitaciones [1, 16]. El tratamiento con broncodilatadores o ICS podría no ser muy eficaz en niños con sibilancias virales, lo que genera costos de atención evitables y efectos secundarios evitables [1, 17, 18]. Además, debido a la incertidumbre de los padres y de los médicos de atención primaria, muchos niños con sibilancias transitorias son remitidos a centros de atención secundaria o terciaria, donde se les realizan exámenes adicionales como radiografías de tórax, pruebas de alergia y tratamiento con medicamentos para el asma. consecuencia.

Por lo tanto, un instrumento predictivo para un diagnóstico temprano de asma será de gran importancia para mejorar el tratamiento y la atención del gran grupo de niños pequeños con síntomas de sibilancias, y probablemente conducirá a una reducción sustancial en el costo de la atención.

En las últimas décadas, el aliento exhalado ha evolucionado como una nueva matriz corporal que tiene un gran potencial para fines de diagnóstico y seguimiento [19, 20]. Varios grupos de investigación demostraron que los compuestos exhalados, como los compuestos orgánicos volátiles (COV), pueden ser la base de biomarcadores para mejorar los diagnósticos precisos y las decisiones de manejo en enfermedades pulmonares como el cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los COV son un grupo variado de sustancias químicas a base de carbono que son volátiles a temperatura ambiente. Los COV están omnipresentes en el aire ambiente y, una vez inhalados, se exhalan nuevamente sin cambios o en forma metabolizada. Al mismo tiempo, ciertos COV se forman endógenamente en el cuerpo durante varios procesos (pato)fisiológicos, como la inflamación, la entrada al torrente sanguíneo y la exhalación a través de los pulmones [20]. Los órganos enfermos pueden tener un perfil específico de COV en el aliento exhalado que los distingue de los órganos sanos [19,20,21]. Aunque el campo del análisis del aliento exhalado está creciendo rápidamente, los datos de COV en niños con enfermedades pulmonares aún son limitados.

En 2015 publicamos los resultados de un estudio longitudinal en 202 niños con sibilancias, en el que evaluamos el potencial de los biomarcadores del aliento exhalado para el diagnóstico de asma pediátrica, denominado estudio ADEM (Estudio de detección y monitorización del asma) [22]. En este estudio, exploramos si los parámetros clínicos, la información genética, los marcadores inflamatorios en el aliento exhalado (como los COV) y las mediciones tempranas de la función pulmonar evaluadas en la edad preescolar podrían ayudar a predecir el asma a los 6 años en niños preescolares con sibilancias. Nuestro hallazgo más importante fue que se podría establecer un diagnóstico confiable de asma en niños pequeños (sensibilidad 84%, especificidad 82%) combinando información clínica (como antecedentes familiares de asma, estado atópico y síntomas) y un perfil de COV exhalados. 22]. La adición de los 9 COV exhalados más predictivos a un índice de predicción clínica mejoró significativamente el diagnóstico de asma (AUC, 89 %, un aumento del 28 % en comparación con el uso solo del índice de predicción de asma (API)) que persistió en un conjunto de validación externa. Se determinó la identidad química de estos 9 COV (ver Tabla 1). Este es un hallazgo prometedor, que demuestra la prueba de principio de que los biomarcadores del aliento exhalado pueden usarse para un diagnóstico temprano de asma.

En el estudio ADEM, utilizamos cromatografía de gases, tiempo de vuelo y espectrometría de masas (GC-tof-MS) para medir los COV exhalados [22]. Aunque GC-MS es el estándar de oro para la identificación de COV, es menos adecuado para aplicaciones clínicas ya que es costoso, requiere mucho tiempo y asistencia técnica extensa. Recientemente, varias técnicas prometedoras para medir los COV exhalados, como las tecnologías basadas en sensores y la técnica de espectrometría de masas con tubo de flujo de iones seleccionados (SIFT-MS), se volvieron de interés [19, 20]. Estas técnicas son más económicas, más fáciles de manejar y proporcionan resultados rápidos en comparación con GC-MS. Para la aplicación en la práctica clínica y la implementación en el sistema de atención médica, sería más apropiada una prueba de aliento en el lugar de atención basada en estas técnicas de detección de COV más rápidas y económicas.

Aunque la evaluación de los COV es atractiva por su naturaleza no invasiva, existe una comprensión limitada de su origen en el asma. Los COV pueden formarse durante diversos procesos fisiopatológicos, como la inflamación de las vías respiratorias y el estrés oxidativo, inducidos por el huésped y los microorganismos coexistentes. El análisis de los mecanismos subyacentes que dan lugar a la formación de biomarcadores exhalados predictivos, como los COV, puede proporcionar información sobre las vías subyacentes de la enfermedad que conducen al desarrollo temprano del asma [19, 20]. Comprender los mecanismos fisiopatológicos es la clave para mejorar el diagnóstico temprano, el seguimiento y el tratamiento y tal vez incluso la prevención secundaria del desarrollo del asma. Por ejemplo, se descubrió que una alteración de la composición de la microbiota intestinal y pulmonar puede estar asociada con el desarrollo de asma y que un microbioma modificado podría reflejarse en patrones específicos de COV en el aliento exhalado. Sin embargo, aún se desconoce en gran medida el papel exacto de la microbiota y sus mecanismos en el desarrollo del asma. Además, en el estudio ADEM se encontró que múltiples variantes de riesgo genético estaban asociadas con el desarrollo de asma a los 6 años. Por ejemplo, hubo una interacción entre la colonización bacteriana de las vías respiratorias superiores, las variantes genéticas en los genes TLR y CD14 y el desarrollo de asma a los 6 años [23]. En la misma cohorte (y replicada en una cohorte de nacimiento independiente) se encontró una asociación negativa del genotipo CG/GG de rs528557 en el gen ADAM33 con el asma infantil, lo que confirma que la variación genética en el gen ADAM33 puede estar implicada en la progresión de sibilancias en el asma infantil [24]. En un enfoque genómico integrador, los datos sugirieron que era probable que ICAM-1 estuviera involucrado en el desarrollo del asma infantil [25]. Aunque estos datos proporcionan información valiosa sobre el desarrollo del asma infantil, el poder predictivo acumulativo de las variantes de riesgo genético en las puntuaciones de riesgo poligénico es limitado [26]. Capas adicionales de datos "ómicos", como la epigenética, pueden ser más potentes como biomarcadores predictivos.[26] La epigenética se refiere a los cambios en el ADN que regulan la expresión genética sin alterar la secuencia del ADN. Un estudio reciente demostró la alta precisión diagnóstica de la metilación del ADN nasal para diagnosticar asma alérgica en niños en edad escolar en un diseño transversal [27]. Además, la metilación del ADN sanguíneo en 14 sitios CpG se asoció con el asma infantil ya a la edad de 4 años. Estas firmas de sangre total fueron impulsadas por grandes diferencias en la metilación del ADN dentro de los eosinófilos clasificados, lo que tiene un potencial diagnóstico prometedor [28].

El estudio ADEM anterior generó muchos conocimientos sobre el potencial diagnóstico de los patrones de COV en el aliento exhalado con respecto a un diagnóstico temprano de asma, y ​​sobre múltiples mecanismos fisiopatológicos subyacentes potenciales que conducen al desarrollo de asma. Sin embargo, desde entonces surgieron muchas nuevas preguntas. Por ejemplo, en lo que respecta a la viabilidad de llevar la evaluación de los COV en el aliento exhalado a la práctica clínica diaria, y con respecto al impacto que tendrá un diagnóstico temprano de asma en los niños en edad preescolar con sibilancias y en sus padres. Además, los avances recientes en el campo en evolución de la multiómica generaron nuevos enfoques para investigar la patogénesis temprana del asma. Por ello, se diseñó un nuevo ensayo controlado aleatorio y estudio prospectivo en niños preescolares con sibilancias, el estudio ADEM2.

El objetivo principal del estudio ADEM2 es demostrar la mejora de la salud y la reducción de costos mediante la aplicación de una prueba de aliento en el punto de atención (POC) para un diagnóstico temprano de asma en niños en edad preescolar. Se realizará un ensayo controlado aleatorio (ECA) multicéntrico en 220 niños en edad preescolar con sibilancias. Los niños serán asignados aleatoriamente a un grupo de intervención (n = 110) en el que los médicos y los padres serán informados sobre el diagnóstico de asma previsto mediante la prueba de aliento, o a un grupo de atención habitual (n = 110) en el que todas las partes están enmascaradas. para el diagnóstico previsto. El segundo objetivo es desarrollar y validar aún más una prueba de aliento confiable y no invasiva en el lugar de atención. En un estudio observacional prospectivo evaluaremos la viabilidad, precisión y reproducibilidad de las técnicas innovadoras de VOC (p. ej., sensores SIFT-MS y VOC) en comparación con la prueba de aliento estándar de oro (GC-tof-MS), para un diagnóstico temprano de asma en caso de sibilancias. niños de preescolar. El tercer y último objetivo del proyecto ADEM2 es combinar datos metabolómicos, inmunológicos, (epi)genómicos, transcriptómicos y de microbioma para descubrir posibles vías importantes para el desarrollo del asma. Además, se explorará la utilidad de las pruebas multiómicas predictivas del asma infantil en niños en edad preescolar con sibilancias. Este conocimiento puede ofrecer pistas para nuevas pruebas de diagnóstico y tratamientos adecuados o incluso revisados ​​(por ejemplo, terapia basada en la microbiota) en niños con sibilancias.

La hipótesis del ensayo clínico del estudio ADEM2 es que la aplicación de la prueba del aliento en niños preescolares con síntomas similares al asma resultará en una importante ganancia para la salud y una reducción de los costos de atención. En los niños con asma, esperamos que un diagnóstico temprano mediante la prueba del aliento dé como resultado un tratamiento mejor y más específico. Esto facilitará un mejor control del asma, una mejor función pulmonar, menos exacerbaciones, menos ingresos hospitalarios, una mejor calidad de vida y probablemente una menor remodelación de las vías respiratorias. En niños con sibilancias transitorias, planteamos la hipótesis de que un diagnóstico precoz disminuirá la incertidumbre de los padres y de los médicos tratantes, con menos derivaciones, menos exámenes adicionales (rayos X, pruebas de alergia, cultivos microbianos o pruebas de PCR viral) y tratamientos menos ineficaces (antibióticos). , corticosteroides o antihistamínicos). Los padres se sentirán tranquilos con el diagnóstico precoz de las sibilancias transitorias, que probablemente aumentará la calidad de vida y disminuirá el consumo médico. En ambos casos, se espera un ahorro de costos debido a un diagnóstico adecuado mediante la prueba de aliento debido a una reducción significativa de la atención hospitalaria y el uso de medicamentos en niños con sibilancias transitorias, y a la prevención de secuelas relacionadas con el tratamiento insuficiente en niños con asma.

Nuestra hipótesis del estudio de cohorte observacional con respecto a la viabilidad, reproducibilidad y precisión de las técnicas alternativas de detección de COV es que las técnicas innovadoras como SIFT-MS no son inferiores al estándar de oro actual GC-MS. También planteamos la hipótesis de que se encontrarán nuevas (combinaciones de) biomarcadores que mejoren la precisión del diagnóstico para identificar al niño en edad preescolar con sibilancias que desarrolla asma, como firmas epigenéticas de eosinófilos en sangre, datos del microbioma de hisopos nasofaríngeos y muestras fecales, secuenciación de ARN completo en sangre. , expresión genética de genes relevantes del asma y marcadores inmunológicos.

El estudio propuesto es una combinación de un grupo paralelo multicéntrico, de dos brazos, ensayo controlado aleatorio y un estudio de cohorte observacional longitudinal multicéntrico. Todos los niños que participen en el ECA también contribuirán al estudio de cohorte observacional.

Para lograr una buena combinación de variabilidad y gravedad de la enfermedad en la población del estudio (para maximizar la validez externa de los resultados del estudio), el ensayo se llevará a cabo en consultorios de atención primaria y en las salas de pediatría y departamentos ambulatorios de varios hospitales generales y hospitales universitarios en los Países Bajos. Se reclutarán niños en edad preescolar de 2 o 3 años. Los consultorios de atención primaria de reclutamiento participantes están ubicados en la región sur y norte de los Países Bajos. Los hospitales generales participantes están ubicados en todo el país, así como los hospitales universitarios participantes (Centro Médico Universitario de Maastricht, Centro Médico Universitario de Groningen y Centro Médico Universitario de Radboud).

Los niños sanos que contribuyan al estudio de cohorte observacional serán reclutados en guarderías, a través de centros de atención médica juvenil y mediante prácticas de atención primaria y redes (sociales).

El protocolo de estudio propuesto incluye tanto a niños en edad preescolar con sibilancias como a niños en edad preescolar sanos. En el ECA solo participarán niños en edad preescolar con sibilancias, mientras que en el estudio de cohorte longitudinal participan tanto niños en edad preescolar sanos como con sibilancias.

Niños con sibilancias: edad entre 2 y 4 años y presencia de dos o más episodios objetivados (por un médico o enfermera) de sibilancias y dificultad para respirar.

Niños sanos: edad entre 2 y 4 años

Niños con sibilancias: presencia de enfermedades crónicas y/o inflamatorias distintas del asma (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, enfermedades cardíacas, enfermedades pulmonares congénitas, enfermedades renales o hepáticas), prematuridad < 35 semanas de edad gestacional, necesidad posnatal de oxígeno, CPAP, ventilación no invasiva o invasiva, o discapacidad mental.

Niños sanos: antecedentes de asma o sibilancias, otras enfermedades crónicas y/o inflamatorias distintas del asma (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, enfermedades cardíacas, enfermedades pulmonares congénitas, enfermedades renales o hepáticas), prematuridad < 35 semanas de edad gestacional , necesidad posnatal de oxígeno, CPAP, ventilación invasiva o no invasiva o discapacidad mental.

Los niños con un ciclo reciente de corticosteroides o antibióticos sistémicos no están excluidos de la participación, pero la visita inicial se pospondrá hasta al menos un mes después del tratamiento.

La intervención en el ECA consiste en proporcionar un diagnóstico de probabilidad de asma o sibilancias transitorias basado en la prueba de aliento desarrollada anteriormente en el estudio ADEM [22]. Con base en este diagnóstico de probabilidad, se proporcionarán a los padres y a los médicos tratantes recomendaciones específicas de la enfermedad sobre el tratamiento y el seguimiento. Al comienzo del estudio, el aliento exhalado se recolectará y enviará al laboratorio central de Maastricht UMC + para su análisis en un GC-tof-MS. Después del análisis, el cromatograma se compara con nuestra base de datos central (basada en los resultados del estudio ADEM [22]) para determinar si la muestra de aliento recién tomada se ajusta a un patrón asmático o de sibilancias transitorias de los COV seleccionados. Los padres y médicos de los niños asignados al grupo de intervención recibirán el resultado de la prueba (diagnóstico de probabilidad "asma" o "sibilancias transitorias") dentro de los tres meses posteriores al inicio del estudio. En los niños con un resultado de prueba de "sibilancias transitorias" en el grupo de intervención, se recomendará una política restrictiva hacia el uso de medicamentos para el asma y la derivación a atención especializada. En niños con un resultado de prueba de “asma”, se recomendará el tratamiento con medicación para el asma según las directrices internacionales [29]. Los padres y médicos de los pacientes asignados al grupo de atención habitual recibirán el resultado de la prueba al final del estudio a la edad de 6 años. El tratamiento de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes se realizará de acuerdo con las directrices nacionales e internacionales [29,30,31]. Tanto en el grupo de intervención como en el de control, los médicos tratantes tienen en cualquier momento la libertad de recetar medicamentos para el asma, antibióticos u otros fármacos que consideren clínicamente necesarios o significativos.

Resultado primario: diferencia entre el grupo de intervención y el grupo de atención habitual en el porcentaje de síntomas similares al asma bien controlados después de 1 y 2 años de seguimiento. El porcentaje de síntomas similares al asma bien controlados se basará en el cuestionario TRACK validado.

Medidas de resultado secundarias: se evaluarán las diferencias después de un año y al final del estudio entre el grupo de intervención y el grupo de atención habitual con respecto a:

Número de exacerbaciones

Función pulmonar (espirometría) a los 6 años

Resistencia de las vías respiratorias con técnica de oscilación forzada.

Calidad de vida de los niños y sus padres.

Farmacoterapia (frecuencia y dosis de medicación utilizada)

Velocidad de crecimiento a lo largo de 12, 24 y 36 meses (cm/año), cambio en las puntuaciones SD de altura a lo largo de 12, 24 y 36 meses

El paciente informó efectos secundarios de la medicación.

Uso y costos de recursos de atención médica (visitas clínicas estándar y adicionales, ingresos hospitalarios, derivaciones, pruebas de laboratorio, pruebas de imagen)

Costos fuera de la atención médica (medicamentos sin receta)

Ausencia de escuela y trabajo (padres);

Resultados secundarios

La sensibilidad y especificidad de las nuevas técnicas de detección de COV (por ejemplo, SIFT-MS y sensores de COV) para el diagnóstico de asma o sibilancias transitorias en niños en edad preescolar. Evaluación al inicio del estudio en relación con el estándar de oro actual en investigación del aliento (GC-MS) y a la edad de 6 años en relación al diagnóstico final.

Identificación de otros posibles parámetros biológicos discriminativos (como sensibilización alérgica, marcadores inmunológicos, epigenética, transcriptómica, microbioma) entre asma, sibilancias transitorias y controles sanos, y la posterior identificación de las vías de la enfermedad subyacente y la relación con los COV discriminativos en el aliento exhalado. Valoración de los datos recogidos al inicio del estudio y al final en relación con el diagnóstico final a la edad de 6 años.

Identificación de COV exhalados discriminativos (basado en el análisis GC-tof-MS) entre niños con asma, niños con sibilancias transitorias y niños sanos. Valoración de los datos recogidos al inicio del estudio y al final del estudio en relación con el diagnóstico final a la edad de 6 años.

Tanto los participantes con sibilancias como los sanos siguen la misma línea de tiempo (Fig. 1). Los participantes se inscriben en el estudio, previo consentimiento informado, a la edad de 2 o 3 años. En la visita inicial, los niños con sibilancias que participen en el ECA serán asignados al azar al grupo de intervención o al grupo de atención habitual. Todos los niños incluidos en el estudio realizarán los procedimientos relacionados con el estudio, incluida la prueba de aliento, en la visita inicial (consulte la sección "recopilación de datos" y la Fig. 2). Los niños que serán asignados al grupo de intervención del ECA recibirán su diagnóstico de probabilidad y el asesoramiento de tratamiento correspondiente dentro de los tres meses posteriores a la visita inicial. Todos los niños serán invitados a las visitas hospitalarias anuales relacionadas con el estudio hasta los 6 años. Los procedimientos del estudio realizados en cada visita se ilustran en la Fig. 2. Todos los padres recibirán cuestionarios en línea antes de la visita anual (una lista de los cuestionarios se proporciona en la Fig. 3). Los padres de niños que participen en el ECA también recibirán cuestionarios sobre control de enfermedades y gastos relacionados con la atención médica con un intervalo de 3 meses. A la edad de 6 años, se realizará un diagnóstico final basado en los síntomas respiratorios, el uso de medicamentos y mediciones objetivas de la función pulmonar como se informó anteriormente [22].

Flujo de participantes

Calendario de matrícula, intervenciones y evaluaciones. *Los niños pueden inscribirse en el estudio a los 2 o 3 años de edad. **Solo aplicable para pacientes que se inscriben en el estudio a los 2 años de edad. *** Aplicable para pacientes que se inscriben en el estudio a los 2 o 3 años de edad. **** Aplicable a aquellos pacientes asignados al azar al grupo de tratamiento. PBMC Células mononucleares de sangre periférica

Calendario de cuestionarios. CV Calidad de vida. *Aplicable para niños que se inscriben en el estudio a los 2 o 3 años de edad.

Ensayo controlado aleatorio Con un porcentaje presunto de niños en edad preescolar bien controlados con síntomas similares al asma del 20 % en el grupo de atención habitual (según la referencia [32, 33]) y del 40 % en el grupo de intervención, 91 pacientes en ambos Se necesitan grupos para detectar esta diferencia con un alfa de 0,05 y una potencia del 80%. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10%, nuestro objetivo es incluir un número total de 220 niños en edad preescolar con síntomas similares al asma.

Estudio de cohorte prospectivo Para estudios que evalúen la relación entre el microbioma, la transcriptómica, la epigenética y los resultados atópicos como el asma, se considera adecuado un tamaño de muestra de 70 a 80 [34, 35].

Los participantes con sibilancias serán reclutados en los centros de atención primaria y hospitales participantes. Los candidatos potenciales serán identificados por sus médicos tratantes y enfermeras (especializadas) en los consultorios de atención primaria, departamentos ambulatorios, salas de pediatría o departamentos de emergencia durante la fase de reclutamiento e inscripción del estudio. Se entregarán hojas de información sobre los sujetos del estudio a estos pacientes y se pedirá a los padres que se comuniquen con el equipo de investigación para obtener más información sobre cómo participar en el estudio.

Se reclutarán participantes sanos mediante publicidad y distribución de hojas de información sobre el tema a todos los padres de niños pequeños de 1 a 4 años en guarderías, a través de centros de atención de la salud juvenil, a través de consultorios de médicos generales y durante el examen preoperatorio en el departamento ambulatorio del departamento de anestesia pediátrica del Centro Médico de la Universidad de Maastricht. También se utilizarán una variedad de medios (sociales) para la publicidad abierta.

Todos los materiales de reclutamiento y hojas de información de los sujetos cuentan con la aprobación previa del Comité de Ética en Investigación Médica (MREC) institucional.

Los niños en edad preescolar con sibilancias que participen en el ECA serán asignados al azar (1:1), con un procedimiento seguro de asignación al azar en bloques generado por computadora (tamaño de bloque de 6), en un grupo de atención habitual y un grupo de intervención. La aleatorización será organizada por el Centro de Ensayos Clínicos de Maastricht (CTCM) y MEMIC (centro de gestión de datos e información de la Facultad de Salud, Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Maastricht y MUMC +). La aleatorización se estratifica por centro de medición. Los participantes, los médicos tratantes y los investigadores o asistentes de investigación involucrados en la realización de la visita inicial no están cegados a los resultados del procedimiento de aleatorización. La evaluación de los resultados primarios y secundarios después de un año y al final del estudio la realizarán investigadores que no participaron en los procedimientos de reclutamiento y aleatorización. Estos investigadores estarán cegados respecto de la asignación en el grupo de aleatorización y el diagnóstico (final) de los participantes.

Durante las visitas anuales se realizarán diversos procedimientos de estudio. Cada centro en el que se realizan las visitas de estudio (los “centros de medición”) cuenta con un equipo dedicado formado por una o dos enfermeras investigadoras y una o dos personas que ejecutan todos los procedimientos relacionados con el estudio. Todo el personal del estudio estará capacitado en los requisitos y procedimientos del estudio. Se proporcionarán procedimientos operativos estándar (POE) a todos los sitios del estudio para mejorar la calidad de los datos y reducir la variabilidad en las mediciones tanto como sea posible.

Se indicará a los padres que sus hijos deben abstenerse de comer, cepillarse los dientes, usar medicamentos inhalados y hacer ejercicio de moderado a intenso tanto como sea posible dentro de los 60 minutos previos a la visita. Se permite beber agua antes de las pruebas. Antes de las visitas anuales, se enviarán cuestionarios electrónicos a los padres. En el grupo de estudio RCT, también se enviará un subconjunto de estos cuestionarios a intervalos de tres meses. Los parámetros que se miden se enumeran en la Fig. 2.

Se utilizará un sistema de gestión de estudios basado en la web Ldot (https://nl.ldot.nl/) para monitorear la logística del estudio y proteger el proceso del proyecto de investigación. Ldot mejora la retención de participantes al enviar recordatorios generados automáticamente para que el personal del estudio se comunique con los pacientes y recordatorios generados automáticamente para que los participantes del estudio asistan a las visitas planificadas (tanto por correo electrónico como por mensajes SMS). Además, se proporcionarán comunicaciones periódicas a través de boletines y un sitio web a los padres, a los médicos reclutadores y a los médicos tratantes de los pacientes participantes.

Recolección de aliento: las muestras de aliento se recolectarán mediante el uso de un sistema de muestreo de aliento personalizado para niños desarrollado por nuestro departamento (Fig. 4). Los niños respiran en forma de corriente y sin resistencia a través de una máscara oro-(boca) de silicona (Hans Rudolph, Inc., Kansas, EE. UU.), que separa el aire espirado nasal y bronquial, y está conectada a una válvula bidireccional sin reinhalación en forma de Y. sistema (Hans Rudolph, Inc., Kansas, EE. UU.) [24]. En el puerto de inhalación de la válvula de dos vías se adjunta un filtro VOC (filtro combinado A2B2P3, Honeywell, Estados Unidos). Esto garantiza la inhalación de aire ambiental libre de COV exógenos. En el puerto espiratorio de la válvula se conectará una bolsa de policarbonato de 3 litros hecha a medida (bolsa Tedlar®, samplebags.eu, Países Bajos) para recoger el aliento exhalado. Primero se le pedirá al niño que respire corrientemente durante 3 minutos para garantizar que toda la capacidad pulmonar se refresque con aire libre de COV ambientales. Después de 3 minutos, se conectará la bolsa de muestra al puerto de exhalación. Después de llenar la bolsa hasta un máximo del 80 %, la bolsa se desconectará del dispositivo de muestreo.

Recolección de aliento en un niño mediante un sistema de muestreo de aliento personalizado (ver anexo)

Análisis SIFT-MS: la bolsa de muestreo se conectará al Syft Voice 200 Ultra (tecnologías Syft, Christchurch, Nueva Zelanda) para el análisis SIFT-MS de la respiración. El instrumento se aplicará en modo de escaneo de masas espectral completo en el rango de relación masa-carga (m/z) de 15 a 250 uma para los tres iones precursores (H3O+, NO+, O2+). Se realizarán tres repeticiones de adquisición en una sola ejecución y los datos de escaneo completos (recuentos de iones por segundo) se promediarán en las tres repeticiones para cada valor de m/z. La medición SIFT-MS utiliza aproximadamente 60 ml de aliento exhalado.

Análisis GC-tof-MS, el aliento restante en la bolsa de muestreo se vaciará a través de un tubo de sorción de dos lechos de acero inoxidable lleno de Carbograph 1 TD/Carbopack™ X (Markes International, Llantrisant, Reino Unido) para una rápida adsorción y estabilización de compuestos volátiles. compuestos. Los tubos se tapan herméticamente y se almacenan a 4 °C hasta su análisis. Durante el análisis, los COV se liberan primero del tubo mediante desorción térmica (unidad de desorción Unity; Markes International) a 270 grados Celsius. En el siguiente paso, el 25% de la mezcla de vapor se carga en una trampa de sorción fría (5 °C), mientras que el 75% restante de la mezcla se recoge en un tubo de muestra idéntico. Luego, la mezcla de vapor se volvió a cargar desde la trampa al análisis de espectrometría de masas de tiempo de vuelo por cromatografía de gases (Tempus Plus; ThermoFischer Scientific) (GC-tof-MS). La temperatura del GC se programó de la siguiente manera: primero 40 °C durante 5 min luego se aumentó en 10 °C cada minuto hasta alcanzar los 270 °C. Esta temperatura se mantiene durante 5 min. Se utilizó ionización electrónica a 70 eV con una frecuencia de escaneo de 5 Hz en un rango de m/z 35–350 [36]. El preprocesamiento de los espectros GC-tof-MS sin procesar consiste en la eliminación de ruido, la corrección de la línea base, la alineación y la detección de picos. A partir de entonces, se vinculan compuestos complementarios en diferentes muestras, basándose en la similitud de los tiempos de retención y los espectros de masas. El área bajo el pico se calculará para cada compuesto. Para que los espectros sean comparables, se realizará la normalización al área total [37].

Prueba de resistencia de las vías respiratorias: la resistencia de las vías respiratorias se medirá anualmente mediante el TremoFlo C-100™ (Thorasys, Montreal, Canadá) utilizando la técnica de oscilación de flujo (http://thorasys.com). Los niños se sentarán erguidos con la cabeza en una posición neutral y el investigador estará detrás de ellos para sostener manualmente las mejillas y minimizar la derivación de las vías respiratorias superiores. Se le pedirá al niño que respire tranquilamente con la boquilla en la boca, mientras hace un sello con los labios alrededor de la boquilla y usa una pinza nasal. Las mediciones se repetirán hasta que se completen al menos tres mediciones libres de artefactos. A partir de entonces, se inhalarán 300 µg de salbutamol a través de la Aerochamber®. Después de 15 minutos, se repiten las mediciones de resistencia de las vías respiratorias para evaluar la reversibilidad a un agonista beta-2.

Espirometría, NO bronquial e hiperreactividad bronquial: se realizan pruebas de función pulmonar adicionales durante la visita final a los seis años para hacer un diagnóstico definitivo de asma en todos los niños participantes. Estas pruebas se realizan y seleccionan según las guías de práctica clínica de la ERS para el diagnóstico de asma en niños [38]. Se realizan pruebas de espirometría y reversibilidad broncodilatadora (BDR) en las que se determinará el volumen espiratorio forzado más alto en un segundo (FEV1), la capacidad vital forzada (FVC) y el flujo espiratorio máximo al 50% FVC (MEF50) de tres curvas MEFV técnicamente satisfactorias. utilizado para el análisis. Además, en todos los niños se medirá la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) con una técnica de respiración única en línea con flujo espiratorio constante (NIOX VERO ®, Circassia AB, Oxford, Reino Unido). El valor fraccional de NO exhalado (FeNO) se expresará en partes por mil millones. Solo en un subconjunto de pacientes en los que no se puede hacer un diagnóstico concluyente de asma basado en espirometría, BDR y FeNO, se realizará una prueba de provocación bronquial directa mediante la administración de aerosoles de metacolina.

Hisopo nasofaríngeo: se tomará un hisopo nasofaríngeo a la edad de 5 años. Se utilizará un hisopo flocado de nailon estéril (FLOQSwabs®, COPAN, CA, EE. UU.). Una alícuota de estos hisopos se almacenará en medio de transporte universal (UTM) a -80 °C hasta su uso para la determinación de la microbiota de las vías respiratorias inferiores.

Muestra fecal: se recolectarán muestras fecales de los niños al inicio del estudio, a la edad de 5 años y a la edad de 6 años. Estas muestras se almacenarán a -80 °C y, finalmente, se utilizarán para análisis de microbioma.

Se utilizarán hisopos bucales Isohelix con bolsa RapiDri ™ para tomar muestras de células bucales para aislar el ADN en la visita inicial. El ADN extraído se utiliza para estudiar polimorfismos genéticos en genes candidatos seleccionados. La inclusión de genes para el análisis de SNP se basa en los siguientes criterios: asociación con asma basada en la literatura biomédica, una diferencia funcional entre el alelo variante y el alelo de tipo salvaje, y una frecuencia de alelo menor de al menos el 5% en (asmáticos). ) población.

Las células epiteliales nasales se recolectarán en la visita inicial cepillando hisopos de nailon (FLOQSwabs®, COPAN, CA, EE. UU.) contra el lado lateral del cornete inferior de ambas fosas nasales. Se transferirán dos hisopos a crioviales estériles de National Lab y dos hisopos a crioviales estériles de National Lab llenos de solución de estabilización RNAlater™. Todos los crioviales se almacenarán a -80 °C hasta la extracción de ADN y ARN y la posterior determinación de la metilación del ADN y la secuenciación del ARN.

Se tomarán muestras de seis mililitros de sangre venosa en la visita inicial y al final de la visita. Una a dos horas antes de la punción sanguínea se aplicará gel de lidocaína al 1% con tirita de 4 × 4 cm. Esta sangre se utilizará para.

Pruebas de alergia: inmunoglobulina E total (IgE) y determinación de anticuerpos IgE específicos contra alérgenos inhalados (alérgenos ImmunoCAP gx3 (polen de gramíneas), tx9 (polen de árboles), wx3 (polen de malezas), mx1 (moho), d1 (ácaros del polvo doméstico). , e1 (caspa de gato), e5 (caspa de perro) (prueba Phadiatop; Phadia, Uppsala, Suecia)

Se determinará el recuento de glóbulos blancos y el número absoluto de eosinófilos.

Análisis de subconjuntos de leucocitos mediante citometría de flujo: se realizará un fenotipado extendido para evaluar la maduración y diferenciación de las células B (CD19, CD27, CD38 e IgD) y la maduración y diferenciación de las células T (CD3, CD4, CD8, CD28, CD45RA y CD127). ). Estos paneles permiten distinguir subconjuntos de linfocitos pro y antiinflamatorios, el grado de formación de memoria como marcador de exposición a patógenos y la senescencia temprana. Además, se evaluarán subconjuntos de monocitos (clásicos y no clásicos) y subconjuntos de células dendríticas (células dendríticas mieloides y plasmocitoides) (CD11c, CD14, CD16, CD123, HLA-Dr, BDCA-2 y BDCA-3)

aislamiento de células mononucleares de sangre periférica (PBMC): las PBMC se almacenarán en nitrógeno líquido para activación in vitro con distintos estímulos seguidos de análisis del repertorio de citoquinas producidas.

aislamiento de eosinófilos: en un subconjunto de niños (80 niños con sibilancias, 40 controles sanos) los eosinófilos de sangre periférica se aislarán mediante clasificación FACS. Los eosinófilos en sangre se aislarán de 2 ml de sangre con EDTA utilizando una estrategia de clasificación FACS adaptada basada en Mori et al. dentro de las 24 h posteriores al muestreo de sangre, clasificando las células Siglec8 + y CD193 + [39]. A partir de eosinófilos clasificados, aislaremos el ADN con el kit de sangre y tejido DNeasy (Qiagen, Venlo, Países Bajos) e investigaremos la metilación del ADN utilizando la matriz Infinium Human Mmethylation EPIC Bead Chip (Illumina, San Diego, EE. UU.).

Secuenciación completa del ARN transcriptoma para la expresión genética de marcadores de inflamación y estrés oxidativo. Se transferirá un mililitro de sangre venosa a crioviales estériles de National Lab. Se agregará la solución de estabilización Invitrogen™ RNAlater™ para garantizar la inactivación inmediata de la RNasa y la estabilización del ARN dentro de las células. Todos los crioviales se almacenarán a -80 ° C hasta la extracción del ARN y posterior secuenciación del ARN.

El API y el mAPI (basados ​​en el asma de los padres, el eczema, la rinitis alérgica, las sibilancias aparte de los resfriados y la atopia) se evaluarán al inicio del estudio [22].

Se pedirá a los padres que completen varios cuestionarios durante el estudio para evaluar el control del asma, la calidad de vida y la utilización de la atención médica y los recursos sociales [40,41,42]. Los cuestionarios se proporcionarán en versión electrónica y se enviarán a los padres dos semanas antes de las visitas clínicas anuales. Se enviarán dos cuestionarios con un intervalo de tres meses: los cuestionarios sobre control del asma (TRACK) y sobre utilización de la atención sanitaria y los recursos sociales.

TRACK Se pedirá a los padres que completen el cuestionario TRACK en un intervalo de 3 meses. El cuestionario TRACK es un cuestionario validado sobre el control del asma desarrollado específicamente para su uso en este grupo de edad, independientemente del diagnóstico. Una puntuación de 80 o más se define como enfermedad bien controlada. La puntuación TRACK es sensible y fiable, y se encontró que un aumento de 10 puntos era la "diferencia mínimamente importante" [43].

Cuestionario de ISAAC (Cuestionario Básico y Cuestionario Ambiental) El Cuestionario Básico y el Cuestionario Ambiental han sido desarrollados por el Comité directivo de ISAAC [44]. Este cuestionario se utiliza en este estudio para evaluar el asma, la rinoconjuntivitis alérgica y el eccema en todos los participantes y para evaluar una variedad de factores ambientales.

EQ-5D-Y (versión proxy) El cuestionario EQ-5D-Y es una versión validada y adaptada para niños del EQ-5D sobre calidad de vida que comprende las siguientes cinco dimensiones con tres niveles de respuesta (“sin problemas”, “algunos problemas” y “muchos problemas”): movilidad, cuidarme, realizar actividades habituales, tener dolor o malestar y sentirme preocupado, triste o infeliz. También incluye una escala visual analógica (EVA), que proporciona una evaluación global del estado de salud del niño en una escala de 0 (peor estado de salud imaginable) a 100 (mejor estado de salud imaginable). En la versión proxy, se pide al cuidador que califique la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) del niño. La versión proxy del EQ-5D-Y se ha probado en niños a partir de los 4 años de edad [45], lo que reveló que algunos ámbitos (por ejemplo, el cuidado personal) a veces eran percibidos por los padres como no adecuados para los niños pequeños. Sin embargo, actualmente no hay ninguna medida alternativa basada en preferencias disponible ni tiene una versión proxy validada para su uso en niños en edad preescolar.

EQ-5D-5L La calidad de vida de uno de los padres será evaluada anualmente mediante el Eq-5D-5L [46]. El EQ-5D-5L comprende las mismas dimensiones que el EQ-5D-5L mencionado anteriormente, pero cada dimensión tiene 5 niveles (sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas severos y problemas extremos). También incluye una escala analógica visual vertical para registrar la salud autoevaluada de los padres.

TAPQOL El TAPQOL mide las percepciones de los padres sobre la CVRS en niños en edad preescolar. El cuestionario fue desarrollado para niños de entre 9 meses y 6 años. El TAPQOL lo completará uno de los padres al inicio del estudio y al año y al año de seguimiento [42].

Utilización de la atención médica y los recursos sociales: un cuestionario elaborado por usted mismo para evaluar la cantidad de días que el niño no puede ir a la escuela/guardería, la cantidad de días que los padres no pueden trabajar, el uso de recursos dentro de la atención médica. (visitas de control, visitas de urgencia, ingreso hospitalario, visitas al médico, pruebas de función pulmonar y otros procedimientos diagnósticos, medicación) y 'atención sanitaria externa' (medicación sin receta). Los padres completarán este cuestionario a intervalos de 3 meses.

La rentabilidad se calculará como los costos incrementales por niño con enfermedad bien controlada (según el cuestionario TRACK) y los costos incrementales por año de vida ajustado por calidad (AVAC) (basado en EQ-5-DY).

Se registrará continuamente el uso de medicamentos para el asma y antibióticos: fármacos, dosis y período de uso. Se pedirá a los padres que lo registren utilizando la aplicación "Estudios Qdot" desarrollada por la Universidad de Maastricht. Esta aplicación está diseñada específicamente para recopilar datos para estudios científicos a través de cuestionarios. Evaluaremos si los niños con asma reciben broncodilatadores (para aliviar los síntomas) y uso de mantenimiento de ICS (en caso de síntomas más graves y enfermedad menos controlada) de acuerdo con las directrices (inter)nacionales [29], y buscaremos diferencias en el tratamiento adecuado de asma entre el grupo de intervención y el de control.

Se pedirá a los padres que registren todas las exacerbaciones de síntomas similares al asma. Esto se ve facilitado por la misma aplicación móvil que se utiliza para el registro de farmacoterapia.

El peso y la altura se evaluarán en puntuaciones z de desviación estándar (SD) de altura según los datos de crecimiento nacional. Se calculará la velocidad de altura.

El diagnóstico final de sibilancias transitorias o asma lo realizarán dos neumólogos pediátricos tras la visita clínica a los 6 años. Estos neumólogos pediátricos estarán cegados respecto del diagnóstico de probabilidad (si corresponde) de los participantes. Para establecer este diagnóstico final se utilizará el algoritmo de diagnóstico de asma para niños publicado por el grupo de trabajo de la ERS en 2021 [38]. Se realiza un diagnóstico de asma en niños con síntomas de asma cuando al menos dos de los siguientes resultados de pruebas objetivas son anormales: espirometría, BDR o FeNO. Con respecto a la espirometría, un FEV1/FVC ≤ el límite inferior normal (LIN) o ≤ 80 %, o un FEV1 ≤ LIN o ≤ 80 % del previsto debe considerarse anormal. Si este es el caso, se realizará una prueba BDR y un aumento en el FEV1 de más del 12 % y/o más de 200 ml después de una inhalación de 400 µg de salbutamol se considerará un resultado anormal de la prueba. Un valor de FeNO ≥ 25 ppb debe considerarse como un resultado anormal de la prueba. En aquellos pacientes en los que la espirometría sea normal, pero la concentración de FeNO sea superior a 25 ppb, se realizará una prueba de provocación bronquial directa con metacolina. Una concentración provocativa de metacolina ≤ 8 ml/ml que produzca una caída del 20 % en el FEV1 debe considerarse una prueba positiva.

métodos de estadística

Se aplicarán estadísticas descriptivas generales para describir las características iniciales. La Tabla 2 muestra los diferentes grupos de estudio en los que se realizarán los principales análisis estadísticos.

Grupos de análisis correspondientes

El efecto de la intervención sobre el control del asma se evaluará comparando las medidas de resultado entre la intervención y el grupo de atención habitual en el ECA. El control del asma se calificará mediante el cuestionario TRACK validado. Se probará la significancia de las diferencias de la medida de resultado continua entre el grupo de intervención y el grupo de atención habitual con la prueba t no apareada para parámetros distribuidos normalmente y la prueba Mann Whitney-U en caso de una distribución anormal.

El efecto de la intervención se evaluará comparando las medidas de resultado entre la intervención y el grupo de atención habitual en el ECA. Los parámetros dicotómicos se probarán con la prueba de chi-cuadrado. Se probará la significancia de las variables continuas con la prueba t no apareada para parámetros distribuidos normalmente y la prueba Mann Whitney-U en caso de una distribución no normal.

Los costos totales de tratamiento se calcularán multiplicando el uso de recursos por los costos por unidad. Uso de recursos (visitas al médico general o especialista, visitas a urgencias, ingreso hospitalario, pruebas de función pulmonar y otros procedimientos diagnósticos, prueba de aliento, medicación (de venta libre) y días de trabajo perdidos por los padres por enfermedad del niño. ) se obtendrá de un cuestionario especialmente diseñado con un período de recuperación de tres meses. Los padres completarán este cuestionario al inicio y con un intervalo de 3 meses durante el seguimiento. Las fuentes para la valoración de los costos serán los precios de costo del manual holandés de cálculo de costos y los precios de costo de la brújula farmacoterapéutica holandesa [45, 47,48,49] (datos de referencia 2022). Si es necesario, se utilizarán los precios de coste de los hospitales locales, que se basan en gran medida en los precios de coste integral de los hospitales holandeses [50]. La ausencia de trabajo reportada por los padres se calculará utilizando el método de costo de fricción, recomendado por el manual holandés para calcular costos [47, 48].

El análisis de rentabilidad desde la perspectiva sanitaria se basará en el control de los síntomas según el cuestionario TRACK al año de seguimiento (medida de resultado primaria). El análisis de rentabilidad desde la perspectiva social se basará en el EQ-5D-Y. El EQ-5D-Y se completará al inicio y en intervalos de 3 meses durante el seguimiento, y será completado por uno de los padres.

Se realizará un análisis de rentabilidad desde una perspectiva social y sanitaria con un horizonte temporal de 2 años. Los ratios de rentabilidad incremental se calcularán como costo social por AVAC (perspectiva social) y costo de atención médica por niño adicional con control de síntomas similares al asma (perspectiva de atención médica). Se realizarán análisis estándar de sensibilidad y de arranque para abordar la incertidumbre con respecto a los costos y los resultados de rentabilidad. Se construirán curvas de aceptabilidad de rentabilidad que reflejen la probabilidad de que la prueba diagnóstica del aliento sea rentable para un rango de valores umbral. Los costos y efectos después de un año se descontarán al 4,0% y 1,5% respectivamente, según las directrices holandesas para la evaluación económica de la salud [45, 48].

Todos los parámetros de resultado y las medidas de resultado correspondientes y los métodos de análisis se enumeran en la Tabla 2. El gran número de pacientes (n = 220) permite una mejor representación de subgrupos específicos de edad, antecedentes específicos (atención primaria o secundaria/terciaria), predisposición genética, y área geográfica. Todos estos parámetros se medirán e incluirán en el análisis multivariable para evaluar posibles influencias en el resultado. Se aplicarán análisis por intención de tratar. Realizaremos dos análisis de subgrupos: uno por edad y otro por nivel de atención (primera línea versus atención secundaria/terciaria). Los valores de p bilaterales <0,05 (con corrección para pruebas múltiples) se considerarán estadísticamente significativos.

El resultado primario del estudio de cohorte prospectivo se evalúa de dos maneras, a saber, comparando los datos de VOC de las dos técnicas de detección de VOC (GC-tof-MS y SIFT-MS) en el momento de la inclusión de todos los niños participantes (tanto niños en edad preescolar con sibilancias como niños). controles sanos) hasta el diagnóstico final a los seis años de edad, y comparando los datos de COV del SIFT-MS en la visita inicial con los resultados del estándar de oro (GC-tof-MS) en la visita inicial. La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo para un diagnóstico de asma de las dos técnicas diferentes de detección de COV (GC-tof-MS y SIFT-MS) se determinarán con los correspondientes intervalos de confianza del 95%. El análisis estadístico de la volatiloma se realizará según los estándares publicados actualmente sobre análisis de datos para el análisis de COV en el aliento [51]. Los extensos datos de COV derivados de los análisis de espectrometría de masas se implementarán en un algoritmo mediante el uso de modelos matemáticos para el análisis de señales de sensores (por ejemplo, redes neuronales, bosques aleatorios, máquinas de vectores de soporte o análisis de componentes principales) como se describió anteriormente [37].

Los resultados secundarios del estudio de cohorte prospectivo se evaluarán mediante un enfoque ómico integrador. Los datos multiómicos de alta dimensión requieren análisis estadísticos avanzados. Utilizaremos el aprendizaje automático y enfoques estadísticos multivariados (como la red elástica y el análisis de redes de coexpresión de genes ponderados) que han demostrado ser exitosos en el análisis de conjuntos de datos complejos y multinivel. Además, se utilizarán modelos mecanicistas que proporcionen una comprensión detallada de las redes biológicas. Dichos modelos (por ejemplo, Recon2) proporcionan una "reconstrucción" integral de la biología humana y pueden usarse para inferir causalidad integrando varias capas de información (por ejemplo, expresión genética, metabolómica y microbiómica) [52, 53].

A pesar de que este estudio se realizará en población pediátrica, no está indicada la implementación de un Comité de Gestión de Datos. Esta decisión se basó principalmente en el hecho de que la intervención del estudio (diagnóstico de probabilidad basado en la prueba de aliento) proporciona a los cuidadores y médicos tratantes recomendaciones de tratamiento específicas de la enfermedad, pero no los obliga a adherirse a un protocolo de tratamiento específico.

La base de datos ADEM2 está desarrollada por el Centro de Ensayos Clínicos de Maastricht (CTCM) en colaboración con MEMIC (centro de gestión de datos e información de la Facultad de Salud, Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Maastricht y MUMC+). CTCM es una de las Organizaciones de Investigación Académica (ARO) líderes en los Países Bajos y brinda servicios para facilitar la investigación, incluida la creación de bases de datos que cumplen con los más altos estándares de calidad y las pautas más recientes. Los datos se recogen mediante la aplicación CASTOR, una herramienta electrónica adaptada a los requisitos de ADEM2. Los datos se recopilan utilizando la codificación CTCM, que puede complementarse fácilmente con una codificación internacional (por ejemplo, SNOMED). Los metadatos se incluyen en la aplicación del Archivo electrónico de Informe de Caso (CRF) (CASTOR). Esto incluye, por ejemplo, las unidades utilizadas, pero también la codificación de las variables. Los datos se almacenan de forma segura durante 15 años en CTCM. CASTOR proporciona exportación a varios formatos de datos, incluidos SPSS, SAS, XML, CSV y Excel. Al utilizar CASTOR, los datos recopilados en ADEM2 siguen los criterios FAIR (Encontrable, Accesible, Interoperable y Reutilizable). Al utilizar una codificación clara con metadatos y tener la posibilidad de exportar los datos a diferentes formatos, los datos son intercambiables y reutilizables.

La revisión independiente de los procesos y documentos básicos del ensayo se realizará mediante visitas de seguimiento in situ periódicas y programadas. Durante estas visitas se revisarán procesos como la inscripción de participantes, el consentimiento, la elegibilidad, la asignación a grupos de estudio, el cumplimiento de las intervenciones del ensayo, las políticas para proteger a los participantes y la integridad y precisión de la recopilación de datos. Se realizarán auditorías en todos los sitios de medición que participen en este ensayo multicéntrico.

NL64912.068.18 (11 de abril de 2019). El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (octubre de 2013) y de acuerdo con la Ley holandesa de investigación médica con sujetos humanos (OMM). La aprobación ética se obtiene del Comité Nacional Holandés de Ética Médica (CCMO). En caso de modificaciones sustanciales del protocolo, serán revisadas por el Comité Nacional Holandés de Ética Médica.

Se invitará tanto a los niños con sibilancias como a los niños sanos mediante una carta de invitación combinada con la información del sujeto (consulte la sección sobre reclutamiento para obtener más detalles). Se anima a los padres a comunicarse con el equipo del estudio en caso de tener alguna pregunta. Les pediremos a los padres, si deciden participar en el estudio, que completen el formulario de consentimiento informado (por ambos padres) y nos lo envíen.

Este estudio está registrado en el Registro de Ensayos de los Países Bajos (NTR) (www.trialregister.nl, número de registro NL7336).

Los datos recibirán un código y serán tratados de forma confidencial de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR). El código se basa en un número único de participante, el estado de la enfermedad (participantes sanos versus con sibilancias) y el centro y la región de donde proviene el participante. Nuestro sistema seguro de gestión de estudios basado en la web, “Ldot”, se utilizará para vincular los datos al sujeto en caso de que sea necesario rastrear datos hasta un sujeto individual. La clave del código estará custodiada por el investigador (según www.fmwv.nl). La enfermera investigadora, el investigador principal, el investigador, la IGJ ('inspectie gezondheidszorg en jeugd') y el monitor tendrán acceso a los datos.

Cumpliremos con la 'política de publicación de declaraciones de CCMO'. Se publicarán los resultados positivos y negativos. Una vez finalizado, los resultados del estudio se darán a conocer a la CCMO y al público.

Todas las muestras biológicas (heces, sangre, hisopos nasofaríngeos, hisopos bucales para extracción de ADN, hisopos nasales) se codificarán y almacenarán en el BioBank Maastricht UMC + y la UMCG durante 10 años. Estas muestras se utilizarán para el ensayo actual y podrán utilizarse para futuras preguntas de investigación o análisis de nuevos biomarcadores. Los datos del BioBanco (como el número de proyecto, el número de encuestado, los números, la cantidad de muestras disponibles y la información sobre la calidad) se almacenarán en un Sistema de Información del BioBanco (BIS) basado en la web totalmente automático.

En este protocolo de estudio describimos la evaluación de los tres objetivos principales del estudio ADEM2: con respecto al primer objetivo, se realizará un ECA multicéntrico para evaluar la ganancia potencial en salud y la reducción de los costos relacionados con la atención médica mediante una adecuada Diagnóstico temprano mediante la prueba de aliento en niños preescolares con sibilancias. Paralelamente al ECA, se ejecutará un estudio de cohorte observacional longitudinal para desentrañar los mecanismos patogénicos tempranos e importantes del asma y las sibilancias transitorias (segundo objetivo), y para evaluar el potencial de diagnóstico de técnicas alternativas de detección de COV además de GC-tof-MS, así como otras mediciones multiómicas (tercer objetivo).

El impacto social y clínico potencial de la herramienta de diagnóstico para los niños y la relevancia del proyecto es sustancial. Mediante la prueba de aliento, será posible brindar atención de alta calidad al gran grupo de niños vulnerables con síntomas similares al asma, que será más efectiva, segura, temprana y oportuna, y personalizada en función de los resultados individuales de los niños. Ese será un gran paso adelante. El desarrollo de la actual prueba de aliento no invasiva (GC-tof-MS) en un dispositivo inteligente, factible, relativamente barato y también no invasivo será una solución para un gran problema clínico en un grupo sustancial de niños pequeños.

Se decidió elegir un diseño de ECA por las siguientes razones: 1) para evaluar todo el potencial de la prueba de aliento en términos de beneficio para la salud y costos de la atención, se necesita un diseño de estudio comparativo; 2) la prueba de aliento aún no es una atención estándar; 3) en el grupo de atención habitual, no es poco ético proporcionar el resultado de la prueba en una fase posterior; eventualmente, todos los niños/padres se beneficiarán del resultado de la prueba de aliento; 4) se aplicará una norma de seguridad en el grupo de atención habitual para que los padres/médicos tratantes puedan obtener el resultado de la prueba de aliento en una situación urgente (por ejemplo, exacerbaciones graves, ingresos hospitalarios).

Al principio, no esperábamos ningún problema con la viabilidad del reclutamiento de pacientes debido a la alta prevalencia de niños con síntomas similares al asma y a nuestras experiencias durante el primer estudio ADEM. Sin embargo, el brote de la pandemia de SARS-CoV-2 en 2020 afectó significativamente el reclutamiento de participantes. Al comienzo de la pandemia, la junta directiva de nuestros hospitales ya no nos permitía realizar investigaciones. En una fase posterior, acudieron menos niños en edad preescolar con síntomas de sibilancias a las clínicas ambulatorias, a los servicios de urgencias y a los centros de atención primaria que antes de la crisis, lo que probablemente fue consecuencia de las medidas preventivas adoptadas (por ejemplo, los confinamientos y el cierre temporal de las escuelas). y guarderías). Como la mayoría de nuestros pacientes fueron seleccionados durante y después de la pandemia, esto influyó por igual en el grupo de intervención y de control.

No esperamos problemas de abandonos durante el estudio porque la prueba de aliento y los cuestionarios no son invasivos y los padres, los niños y los médicos tratantes están muy motivados. Además, el estudio ADEM tuvo un diseño y una carga comparables, con sólo un 2 % de pérdidas durante el seguimiento [22]. Limitaremos las expectativas de los padres y trabajadores de la salud y enfatizaremos que la prueba de aliento no tiene una confiabilidad del 100%. Mantendremos el contraste entre el grupo de intervención y el de control lo más grande posible mediante la formación e instrucción continua de los médicos y centros tratantes. Un posible inconveniente del ECA puede ser un pequeño contraste entre el grupo de intervención y el de atención habitual. Los médicos no están acostumbrados a obtener un diagnóstico fiable de asma en niños en edad preescolar y es posible que no actúen adecuadamente según el resultado de la prueba de aliento. Además, no podemos excluir que al menos algunos niños con sibilancias transitorias puedan beneficiarse del tratamiento con CI, lo que también puede disminuir el contraste entre el grupo de intervención y el de control.

La prueba de aliento actual se basa en GC-tof-MS, el estándar de oro para el análisis del aliento. Sin embargo, el complejo método analítico GC-tof-MS requiere mucho tiempo, dinero y mucha experiencia. Como consecuencia, la implementación de esta prueba de aliento en la práctica clínica diaria será un desafío. Por lo tanto, en el proyecto ADEM2, nuestro objetivo es desarrollar aún más la prueba de aliento hasta convertirla en una prueba de aliento POC pequeña, confiable y rápida. Este analizador de aliento integral debe cumplir requisitos de calidad tales como: fácil de realizar para niños, padres y trabajadores de laboratorio, alta viabilidad y muy buena confiabilidad, y resultados rápidos en cuestión de horas o días.

Nuestro objetivo es implementar una prueba de aliento en todos los niveles de atención: desde la atención primaria (consultorios de médicos generales) hasta hospitales regionales (con atención pediátrica general) y hospitales académicos (con neumólogos pediátricos). Sin duda, la prueba del aliento ayudará a superar el problema de la falta de una prueba de diagnóstico en el gran grupo de niños con síntomas similares al asma.

Esperamos que la viabilidad de la implementación de los resultados sea alta porque los pacientes y los profesionales de la salud reconocen el problema clínico, solicitan una prueba diagnóstica y se involucran en esta propuesta. El tema ha sido seleccionado por la Fundación Lung de los Países Bajos como uno de los temas de investigación importantes.

La mejora en la salud surgirá directamente como consecuencia de una mayor proporción de niños con control del asma. Además, podría producirse un considerable ahorro de costos anual debido a la reducción de las derivaciones y visitas al hospital después de que se establece un diagnóstico de sibilancias transitorias. No se incluyen en los cálculos los efectos positivos en la calidad de vida (CdV) debidos a las reducciones en los efectos secundarios de los medicamentos para el asma en niños con sibilancias transitorias, ni los efectos más amplios en la CdV debido a un mejor control del asma y menos exacerbaciones, lo que afectará la calidad de vida ajustada. años de vida, pero es difícil de estimar. Por lo tanto, se espera que tanto el efecto general sobre la salud como el ahorro de costos sean mayores que los calculados anteriormente. Como consecuencia, mejorará sustancialmente la rentabilidad de la atención sanitaria para este gran grupo de niños. Además, mediante la prueba del aliento aumentará la rentabilidad de la farmacoterapia en este grupo de niños. La prueba de aliento dará como resultado mejoras concretas y significativas para la atención clínica diaria: al utilizar la prueba, se producirá una ganancia sustancial en los parámetros de resultados de salud, así como en los costos de la atención.

Con nuestro enfoque multiómico esperamos descubrir importantes vías patogénicas en el desarrollo temprano del asma y las sibilancias transitorias. Aplicaremos genómica, transcriptómica del epitelio sanguíneo y nasal, microbiómica, epigenética y metabolómica para establecer mecanismos patogénicos integrales para el desarrollo temprano del asma.

En el estudio ADEM encontramos una interacción entre la colonización bacteriana de las vías respiratorias superiores, variantes genéticas en los genes TLR y CD14 y el desarrollo de asma a los 6 años [23]. En la misma cohorte (y replicada en una cohorte de nacimiento independiente) se encontró una asociación negativa del genotipo CG/GG de rs528557 en el gen ADAM33 con el asma infantil, lo que confirma que la variación genética en el gen ADAM33 puede estar implicada en la progresión de sibilancias en el asma infantil [24]. En un enfoque genómico integrador, los datos sugirieron que era probable que ICAM-1 estuviera involucrado en el desarrollo del asma infantil [25].

Desde el estudio ADEM, las técnicas multiómicas se han ampliado y mejorado sustancialmente, lo que aumenta la posibilidad de identificar mecanismos patogénicos básicos en ADEM2. Una vez que se hayan revelado las vías fundamentales, se podrán desarrollar y probar nuevas terapias potenciales que, con suerte, puedan prevenir el desarrollo temprano del asma en niños en edad preescolar con sibilancias.

En resumen, el proyecto ADEM2 cubre 3 áreas principales. En primer lugar, se realizará un ECA multicéntrico para evaluar la hipótesis de ganancia en salud y reducción de los costos relacionados con la atención médica mediante un diagnóstico temprano adecuado utilizando la prueba de aliento en niños en edad preescolar con sibilancias. En segundo lugar, el estudio de cohorte observacional longitudinal está diseñado para desentrañar los mecanismos patogénicos tempranos e importantes del asma y las sibilancias transitorias. Y en tercer lugar, este proyecto facilita el desarrollo y la evaluación del potencial de diagnóstico de técnicas alternativas de detección de COV además de GC-tof-MS, así como otras mediciones multiómicas.

No aplica.

Índice predictivo de asma

Sociedad Torácica Americana

Área bajo la curva ROC

Capacidad de respuesta broncodilatadora

Presión positiva continua en la vía aérea

Archivo de informe de caso

Sociedad respiratoria europea

Clasificación de células individuales activada por fluorescencia

Óxido nítrico exhalado fraccional

Volumen espiratorio forzado en un segundo

Capacidad vital forzada

Espectrometría de masas por cromatografía de gases.

Cromatografía de gases-tiempo de vuelo-espectrometría de masas

Reglamento General de Protección de Datos

Calidad de vida relacionada con la salud

Corticosteroides inhalados

Inmunoglobulina E

Relación masa-carga

Flujo espiratorio máximo al 50% FVC

Centro médico de la Universidad de Maastricht

Célula mononuclear de sangre periférica

Punto de atención

Año de vida ajustado por calidad

Calidad de vida

Ensayo controlado aleatorio

Centro médico de la Universidad de Radboud

Desviación Estándar

Espectrometría de masas con tubo de flujo de iones seleccionados

Procedimiento Operativo Estándar

Receptor tipo peaje

Centro médico universitario de Groninga

Medio de transporte universal

Escala analógica visual

Compuesto orgánico volátil

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Descargar referencias

Nos gustaría agradecer a Karen Groot por su amplia ayuda en la organización del proyecto ADEM2.

El estudio ADEM2 cuenta con el apoyo de la Organización Holandesa para la Investigación en Salud (ZonMW) (número de proyecto 848101008), una subvención de la Fundación Pulmonar de los Países Bajos (número de proyecto 6.1.18.221) y dos subvenciones del Top Sector Life Sciences and Health Health (TKI Topconsortia voor Kennis en Innovatie) (número de proyecto 10.1.17.183 y LSHM17071). Estos organismos de financiación evaluaron el diseño del estudio en sus procesos de solicitud de subvención, pero no desempeñan ningún papel en la recopilación, el análisis o la interpretación de los datos. El análisis genómico en ADEM2 cuenta con el apoyo de una subvención ZON-MW VICI otorgada a Gerard Koppelman (número de proyecto 09150182110046). El análisis de eosinófilos está financiado por una subvención de la Beatrix Children's Hospital Foundation.

Departamento de Neumología Pediátrica, Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Sophie Kienhorst, Moniek HD van Aarle, Quirijn Jöbsis, Michiel AGE Bannier y Edward Dompeling

Departamento de Neumología y Alergología Pediátricas, Beatrix Children's Hospital e Instituto de Investigación GRIAC, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos

Elin TG Kersten y Gerard H. Koppelman

Laboratorio Central de Diagnóstico, Centro Médico de la Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Jan Damoiseau

Departamento de Medicina Familiar, Instituto de Investigación en Atención y Salud Pública (CAPHRI), Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Onno CP van Schayck

Departamento de Neumología Pediátrica, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos

Peter JFM Merkus

Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Salud, Medicina y Ciencias de la Vida, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos

Frederik-Jan van Schooten y Agnieszka Smolinska

Departamento de Pediatría, Catharina Hospital Eindhoven, Eindhoven, Países Bajos

Linda JTM van der Sande

Departamento de Pediatría, Centro Médico Zuyderland, Heerlen, Países Bajos

Marieke van Horck

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ED, OvS y RJ iniciaron el proyecto de investigación. ED, OvS, RJ, MB, SK, FvS y AS diseñaron el ensayo controlado aleatorio y el protocolo de estudio de cohorte observacional. AS y FvS desarrollaron y revisaron el análisis de la prueba de aliento basado en COV. GK y EK desarrollaron el análisis genómico. JD inició y facilitó la colaboración entre los diferentes laboratorios y análisis de laboratorio uniformados. SK redactó el manuscrito. Todos los autores leyeron y revisaron el manuscrito. Todos los autores aprovaron el manuscrito final.

Correspondencia a Sophie Kienhorst.

La aprobación ética se obtiene del Comité de Ética en Investigación Médica (MREC) acreditado del Hospital Académico de Maastricht/Universidad de Maastricht. Además, el protocolo del estudio es estudiado exhaustivamente por las organizaciones financiadoras: Fundación Holandesa del Pulmón, Organización Holandesa para la Investigación y el Desarrollo de la Salud (ZonMW), Top Sector Life Sciences and Health (TKI Topconsortia voor Kennis en Innovatie).

Se obtendrá el consentimiento informado para participar en el estudio de todos los padres y/o tutores legales de los participantes. En caso de publicación de información de identificación y/o imágenes en una publicación en línea de acceso abierto, se obtendrá un consentimiento informado por separado del respectivo padre y/o tutor legal para este propósito específico.

Se obtuvo el consentimiento de sus padres para la publicación de la Fig. 4 en este manuscrito.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Kienhorst, S., van Aarle, MHD, Jöbsis, Q. et al. El proyecto ADEM2: mecanismos patogénicos tempranos de las sibilancias preescolares y un ensayo controlado aleatorio que evalúa la ganancia en salud y la rentabilidad mediante la aplicación de la prueba del aliento para el diagnóstico de asma en niños preescolares con sibilancias. BMC Salud Pública 23, 629 (2023). https://doi.org/10.1186/s12889-023-15465-6

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Recibido: 15 de enero de 2023

Aceptado: 17 de marzo de 2023

Publicado: 03 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-023-15465-6

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